Opióides no tratamento da dor crônica: mecanismos de dependência e o papel do glutamato no desenvolvimento da tolerância

 

Fonte: NEUROCIÊNCIA EM DEBATE  em http://cienciasecognicao.org/neuroemdebate/?p=446

nov 01

por Andressa Mendonça Davi, Letícia Teixeira, Natalha Bristot Paurosi e Thiago Cunha Rodrigues

A coluna partida-por Frida Kahlo, 1944. Pintora mexicana, nascida em 1907,
teve a vida marcada pela dor como consequência de um acidente na juventude.
Ela dizia: “Nunca pintei sonhos. Pintei a minha própria realidade”.

A dor crônica afeta cerca de 20% da população nos países desenvolvidos.¹ Mulheres e idosos compõem os grupos mais afetados². Há ainda, um consenso atual de que existe uma alta prevalência de dor crônica em nações industrializadas³. Por exemplo, no Canadá a prevalência é de 18,9% e nos Estados Unidos de 30,7%³. As manifestações mais frequentes são a lombalgia, seguida de dor por osteoartrite.⁴  A dor nociceptiva é aquela que se origina de  lesão tecidual⁶ e, já a dor neuropática está relacionada com lesões do sistema nervoso periférico ou central, que alteram sua estrutura  e função, fazendo com que a dor ocorra espontaneamente ou que seja amplificada^6,28. Essa dor é uma expressão da plasticidade mal adaptativa que causa algumas alterações como geração de potenciais de ação ectópicos, perda da conectividade sináptica e formações de novos circuitos sinápticos²⁸. Na dor aguda, o benefício dos opióides está bem estabelecido, porém no tratamento da dor crônica neuropática, o uso prolongado dessas drogas pode levar à dependência e à tolerância^5,18. Este artigo discute os mecanismos de dependência e tolerância aos opióides enfocando a neuroplasticidade associada a neurotransmissão glutamatérgica.

Introdução

O estímulo doloroso recebido pelos nociceptores chega à medula espinhal, via neurônio do gânglio da raiz dorsal, onde será transmitido ao encéfalo por duas vias. Os sinais dolorosos provenientes das fibras Aδ seguirão pelo trato neoespinotalâmico para o tálamo e depois córtex somatossensorial, sendo que alguns neurônios podem terminar nas áreas reticulares do tronco cerebral. A outra via em direção ao encéfalo parte das fibras do trato paleoespinotalâmico que ao receber estímulos dolorosos das fibras lentas tipo C, seguem até o tronco cerebral, e poucas partem para o tálamo. Os sistemas inibitórios da dor bloqueiam a transmissão espinhal pela inibição do neurônio de projeção do corno dorsal da medula, o qual encaminha as informações sensoriais de dor ao encéfalo¹¹. Esse bloqueio ocorre através da liberação de encefalina por interneurônios na medula espinhal.^7,11

Aferências nociceptivas

Os opióides podem inibir a liberação de neurotransmissores como glutamato e substância p liberados pelo neurônio do gânglio dorsal ao nível da medula espinhal, e a nível cerebral através da ativação de proteínas G da subfamília Gi/o: Gi1, Gi3, Go1 e Go2, que inibem a adenilato ciclase e regulam canais iônicos pela ligação aos receptores opióides^{13, 8}. Foram estabelecidos três tipos de receptores opióides: µ, δ e ĸ, sendo todos receptores metabotrópicos acoplados a proteína G.⁸ Os opióides agonistas do receptor δ e µ têm ação, sobretudo, analgésica, sendo que o receptor µ é o mais potente. Por outro lado, opióides agonistas do receptor δ apresentam menos efeitos colaterais após longo período de uso^10,12. Ademais, o receptor ĸ, localizado, principalmente na área tegmental ventral, núcleos da base, hipotálamo e amígdala⁹,pode induzir liberação de dopamina, sendo responsável por alguns comportamentos de alucinação e disforia^9,13.

Os medicamentos opióides estão associados a alguns efeitos colaterais que podem ser extensos e complexos; estes incluem a adaptação inicial ao medicamento devido aos efeitos adversos, como diarreia, agitação, hiperalgesia e disforia¹⁹ e processos como tolerância e dependência. Embora o aumento do número de prescrições e do uso dos opióides leve a uma significativa melhora no tratamento da dor, esta tem sido acompanhada por um aumento da incidência de abuso, tolerância e dependência¹⁹.

vias descendentes de controle da dor

receptores opióides

Causas da adição

O uso de drogas que causam dependência pode evoluir do uso social controlado para o uso compulsivo recorrente. Essa transição para a dependência resulta de vulnerabilidades genéticas e de fatores biográficos e psicossociais, combinados à plasticidade farmacologicamente induzida pela própria droga em circuitos cerebrais. As drogas podem afetar o circuito normal de aprendizagem para criar a patologia da dependência, evidenciado pela ativação aumentada dos circuitos de recompensa em resposta à droga, promovendo uma intensa fissura por ela^16,25.

A compreensão dos mecanismos fisiológicos da neuroplasticidade duradoura auxilia o entendimento dos efeitos das drogas de abuso. Sabe-se que a administração da maioria dessas drogas aumenta a transmissão de dopamina nos gânglios da base, o que é essencial para reforçar o comportamento, e assim, promover a dependência^{14, 26}.

Não são todas as drogas de abuso que levam à dependência. A heterogeneidade de resposta para o seu desenvolvimento pode ser atribuída, em parte, às diferenças genéticas individuais, como o polimorfismo Val¹⁵⁸Met do gene da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT), responsável pela inativação da dopamina²⁹. Mutações no código genético podem ser responsáveis por diferenças nos efeitos subjetivos das drogas de abuso, tornando-os mais gratificantes ou aversivos²⁰.

Circuito de recompensa

Mecanismo da adição

A dependência tem sido caracterizada como um distúrbio que envolve elementos de impulsividade e compulsividade^18,24. Os efeitos motivadores das drogas de abuso ocorrem por meio da ativação da dopamina mesocorticolímbica, sistema chave para mediar os efeitos de reforço. Corpos celulares dopaminérgicos na área tegmental ventral e suas projeções para o córtex pré-frontal e núcleo accumbens definem o circuito central desse sistema, enquanto que a amígdala, o hipocampo e o hipotálamo estão associados com as memórias emocionais da dependência²⁰.O hipocampo e a amígdala enviam estímulos que convergem para o núcleo accumbens. O hipocampo memoriza a satisfação rápida que a droga lhe causa, por meio da contextualização espacial e temporal na qual a droga foi consumida. A amígdala cria uma resposta condicionada a esses estímulos dando valor afetivo à percepção após uso da droga, ela participa da memória emocional, fornecendo valor positivo ou negativo de novas informações. Enquanto o hipotálamo recebe as aferências do núcleo accumbens para desencadear uma resposta autonômica e neuroendócrina²⁰.

Os indivíduos dependentes apresentam um aumento na liberação de dopamina dentro desse circuito mesocorticolímbico¹⁶. São descritas basicamente três fases do ciclo da dependência¹⁵. Na primeira fase, a de intoxicação, tem-se que o reforço dos efeitos da droga envolve a liberação de dopamina no núcleo accumbens, induzindo alterações na sinalização celular por meio da ativação da proteína cinase dependente de AMPc (PKA) e indução gênica. Essas mudanças neuroplásticas a curto prazo auxiliam a compor os eventos inciais da dependência  ^17,22.  Na fase de retirada, o estado emocional negativo está relacionado com a ativação da amígdala¹⁵, e por outras estruturas do prosencéfalo basal, incluindo o núcleo da estria terminal, o núcleo central da amígdala e possivelmente uma zona de transição na porção média do núcleo accumbens. Os principais neurotransmissores na amígdala com a função hipotética de reforço negativo são: fator liberador de corticotropina, noradrenalina e dinorfina¹⁵. A última fase, de antecipação ou mesmo de fissura, envolve o processamento de reforço. A reintegração induzida pelo consumo das drogas ocorre em nível de córtex pré-frontal medial, núcleo accumbens e circuitos do globo pálido e é mediada pelo neurotransmissor glutamato¹⁷.

A importância do glutamato para o desenvolvimento da tolerância aos opióides

Os principais efeitos dos receptores opióides, após ativação das proteínas Gi/o pelos seus ligantes agonistas são: inibição da adenil-ciclase, ativação do fluxo de íons potássio para dentro da célula, inibição da condutância de íons cálcio e inibição da liberação de neurotransmissores³¹.

A tolerância aos opióides está relacionada à alteração do acoplamento das proteínas G excitatórias dos receptores opióides que ocorre após longo período de uso desses fármacos, fazendo com que a adenilíl ciclase seja ativada, levando a up-regulation da via do segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico (AMPc).³¹

Esse aumento dos níveis de AMPc leva à ativação da proteína cinase dependente do AMPc (PKA)²³. Essa ativação causa a fosforilação dos receptores opióides µ, fazendo com que se desliguem da proteína G_i, inibitória. Além disso, a PKA fosforila canais de cálcio dependentes de ligantes e receptores NMDA do glutamato que passam a ser reativados, evidenciando a via da tolerância a opióides.^23,12,31

Os receptores opióides µ (MOR) regulam negativamente a ativação do glutamato que se liga ao receptor NMDA (NMDAR) em diferentes áreas do sistema nervoso central, como o tálamo, lócus coeruleus, tronco cerebral e neurônios do corno dorsal da medula espinhal²³. O aumento de atividade do NMDAR prejudica a utilização clínica de opióides para o tratamento de dor neuropática persistente.

Ambos os receptores existem dentro de neurônios de regiões do SNC, incluindo aqueles da substância cinzenta periaquedutal do mesencéfalo (PAG), uma região que está relacionada com o controle opióide de nocicepção. Outra região do SNC onde esses receptores coexistem é o núcleo accumbens³⁰. O receptor µ (MOR) e a subunidade NR1 dos receptores NMDA estão associados em estruturas pós-sinápticas de neurônios dessas regiões¹².

Desenvolvimento de tolerância aos opióides (http://www.sciencedirect.com)

Embora as drogas que bloqueiam a permeabilidade dos canais dos receptores NMDA melhorem e prolonguem a analgesia dos opióides, elas podem gerar inúmeros inconvenientes, devido à falta de seletividade, levando à sonolência, a alucinações e ao coma.¹²

Não se conhece completamente a associação direta entre esses dois receptores, NMDAR e MOR, porém o conhecimento dessa interação é relevante para a farmacologia da dor, especialmente no manejo clínico dos opióides para a dor crônica neuropática. Uma alternativa futura seria o investimento em fármacos que pudessem interferir no complexo de receptores neuronais do SNC, como aqueles do núcleo accumbens ou da PAG, inibindo a ativação dos NMDAR pela PKA e aumentando a seletividade para receptor µ. ^12,27

Pequeno cervo-Frida Kahlo

Conclusão

Os opióides são analgésicos de benefício definido para atenuação de dores agudas. Além disso, induzem um estado de bem estar, por meio da liberação de dopamina. O tratamento com opiáceos é variável e dependente de idade, sexo, estado físico e emocional.^14,16 O uso prolongado desses analgésicos pode levar ao surgimento de dependência e tolerância.¹⁸

A descoberta da interação dos receptores opióides µ e dos NMDAR tem importância para a compreensão dos mecanismos que induzem tolerância e perda da eficácia analgésica dos opióides, abrindo novas perspectivas para o tratamento da dor crônica, como o desenvolvimento de drogas seletivas inibidoras dos NMDAR.¹²

Khalil Gibran (livro “O profeta”)

Uma mulher disse: “Fala-nos da Dor.” E ele respondeu: “Vossa dor é o quebrar da concha que encerra vossa compreensão. Como a semente da fruta deve se quebrar para que seu coração apareça ante o sol, assim também deveis conhecer a dor.

Se vossos corações pudessem se manter sempre maravilhados com o milagre diário de vossas vidas, vossa dor não vos pareceria menos maravilhosa que vossa alegria; E aceitaríeis as estações de vosso coração, como sempre aceitastes as estações que passam sobre vossos campos. E esperaríeis com serenidade durante os invernos de vossa aflição.

Muitas de vossas dores vós mesmos as escolhestes. É o remédio mais amargo com o qual vosso médico interior cura o vosso Eu doente. Portanto, confiai no médico, e bebei seu remédio em silêncio e tranqüilidade: Porque sua mão, embora pesada e dura, é guiada pela suave mão do Invisível. E a taça que ele vos dá, embora queime vossos lábios, foi fabricada com o barro que o Oleiro umedeceu com Suas lágrimas sagradas.”

Andressa Mendonça Davi, Letícia Teixeira, Natalha Bristot Paurosi e Thiago Cunha Rodrigues-acadêmicos do curso de medicina da FCS-UFGD-XIIa turma

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